Les premiers écrits mentionnant Château Chasse-Spleen remontent à 1560, quand il s’appelait encore Château Grand-Poujeaux. Il doit alors son nom au hameau dans lequel il est implanté. En 1720, un certain M. Gressier jette son dévolu sur cette même croupe de graves. Il fait bâtir différents bâtiments autour du château existant pour y passer les saisons viticoles. L’export croissant vers l’Europe du Nord rend la viticulture de plus en plus intéressante. M. Gressier mise donc sur le vin, qui acquiert une belle réputation.
Un siècle plus tard, la propriété est scindée en deux à la suite d’une indivision. Quelques scissions plus tard, il résulte dans les années 1860 ce qui est aujourd’hui Chasse-Spleen, Château Maucaillou et Château Poujeaux. Le nom « qui chasse le spleen » est assez inhabituel, car il ne renvoie ni à l’origine du vin ni à la famille qui gère le château. D’où vient-il dans ce cas ? Plusieurs théories existent, mais la plus populaire pointe vers le poète anglais Lord Byron, qui utilisait le mot « spleen » pour exprimer un profond sentiment de mélancolie ou d’ennui. Au cours d’une visite au château en 1821, ému par le vin et le vignoble, il aurait dit : « Quel remède pour chasser le spleen », soit l'antidote parfait à l’ennui ou la tristesse.
En 1912, le domaine est racheté par la famille allemande Segnitz. Toutefois, au début de la Première Guerre mondiale, le château est vu comme un territoire appartenant à l’ennemi et est vendu aux enchères à la famille Lahary. Celle-ci maintient la réputation du domaine au beau fixe pendant plusieurs décennies, mais en 1976, la propriété est cédée au consortium de la famille Merlaut, qui détient déjà les châteaux Gruaud-Larose, Ferrière, Citran et Haut-Bages-Libéral. Bernadette Villars, fille de Jacques Merlaut, s’engage à améliorer encore davantage la qualité du vin avec son mari, le professeur Émile Peynaud. Sa fille Céline doit reprendre les rênes quand les époux décèdent dans un accident d’escalade dans les Pyrénées.