De eerste geschriften over Château Chasse-Spleen gaan terug tot in 1560, toen het nog Château Grand-Poujeaux heette. Het dankte haar toenmalige naam aan het gehucht waar het gelegen was. In 1720 richtte een zekere M. Gressier zijn pijlen op diezelfde heuvelrug. Hij trok verschillende bijgebouwen op rond het bestaande chateau om er het wijnseizoen door te brengen. Door de toenemende export naar Noord-Europa werd wijn maken steeds interessanter. Gressier zette er dan ook extra op in en de wijn verwierf een mooie reputatie.
Een eeuw later werd het landgoed na onverdeeldheid in 2 verdeeld. Verdere verdeeldheid zou in 1860 uiteindelijk resulteren in wat vandaag Chasse-Spleen, Château Maucaillou en Château Poujeaux zijn. De naam Chasse-Spleen, letterlijk ‘verjaag de melancholie’, was ongewoon, want hij had niets te maken met de herkomst van de wijn of de familie die het chateau beheerde. Hoe kwamen ze dan bij die naam? Er zijn verschillende theorieën, maar de meest populaire wijst naar Lord Byron, een Engelse dichter. Hij gebruikte het woord ‘spleen’ om een diep gevoel van melancholie of verveling uit te drukken. Tijdens een bezoek aan het chateau in 1821 zou hij, verroerd door wijn en wijngaard, gezegd hebben “Quel remède pour chasser le spleen”, de perfecte remedie tegen verveling of tristesse.
In 1912 werd het domein opgekocht door de Duitse familie Segnitz. Maar bij het begin van de Eerste Wereldoorlog werd het chateau als vijandig grondgebied gezien en per veiling verkocht aan de familie Lahary. Zij hielden de reputatie verschillende decennia hoog, maar in 1976 werd beslist om het eigendom over te laten aan het consortium van de familie Merlaut, tevens eigenaar van de chateaus Gruaud-Larose, Ferrière, Citran en Haut-Bages-Libéral. Bernadette Villars, dochter van Jacques Merlaut, zette zich met haar man en professor Émile Peynaud in om de wijnkwaliteit nog te verbeteren. Haar dochter Céline nam het reilen en zeilen noodgedwongen over toen Bernadette met haar man overleed bij een klimongeval in de Pyreneeën.